前言

 2016WHO最新指南指出：从公共卫生方法来说，不推荐常规耐药检测指导ART方案的选择。对于病毒学失败的HIV感染者，在保障依从性的情况下，3个月内连续2次HIV RNA>1000copies/ml即可更换二线方案。

1. VL>1000copies/ml与耐药

    2016年在AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES杂志上刊登了一篇名为：延迟更换二线方案而导致的高病载、多重耐药成为撒哈拉以南非洲地区达成90-90-90目标的主要障碍[1]。

    该研究共纳入2010年1月至2012年9月一线治疗失败的451名HIV感染者，一线治疗（AZT/d4T+3TC+EFV/NVP）的中位时间为49个月，这451名感染者在出现HIV RNA>1000copies/ml后，接受至少1个月的依从性支持，但重复病载检测仍HIV RNA>1000copies/ml，91%的感染者无任何症状，CD4为183 cells/mm3(IQR: 87~290)，病毒载量4.5 log10copies/ml (IQR: 4.0~5.1)。

    对这451名HIV感染者进行耐药检测艾滋病，446/451扩增成功，其中98.7%（440/446）至少对1种一线药物已经产生耐药：

NNRTIs：97.1%（433/446）的HIV感染者对NNRTIs耐药(412人对EFV及NVP同时耐药，21人仅对NVP耐药)。

NRTIs：97.3%（434/446）的HIV感染者对3TC耐药，55.8%对AZT及d4T耐药。事实上，对于目前使用的一线药物，只用2.2%仅对一种药物耐药，40.6%对两种药物耐药，55.8%对三种药物耐药。

    病毒载量与耐药个数有一定的关系，如下图所示，在3.0 log10copies/ml<HIV RNA≤4.0 log10copies/ml组，对3个及以上药物耐药的比例仅为25.5% (27/106), 在4.0 log10copies/ml

    NRITs及NNRTIs均出现交叉耐药。对于NRTIs药物，病毒载量越高，交叉耐药的比例越高。而与NNRTIs药物病毒载量与交叉耐药的比例没有线性关系，如下图，三种病载情况下，RPV的耐药率均高于50%。

      文末作者表示深深的担忧：排除依从性问题，一线治疗失败的HIV感染者中98.7%产生耐药，但90%无症状，基于临床检测这些感染者会继续长时间的使用已经失败的药物。对于资源有限地区，扩大治疗后使用耐药屏障低的NNRTIs药物又不能给予他们很好的监测，治疗失败者无法根据耐药结果及时更换二线药物，长时间的处于高病载、多重耐药的状态，进而增加HIV感染及原发耐药的传播。

2. 一线耐药了，二线还能坚守吗？

    EARNEST trial[2]中对1277名一线治疗HIV感染者的二线治疗效果进行分析，42% HIV RNA >100 000 copies/ml, 62% CD4<100cells/ml。

    在LPV/r+2~3 NRTIs组，59%的感染者所使用的方案中NRTIs均已失去活性，33%所使用的方案中仅含1个活性的NRTIs药物，8%所使用的方案中含有≥ 2个活性的NRTIs药物。随访144周结果如下：

    作者发现，NRTIs耐药检测对于使用含PI/r类的二线方案选择并没有太大的意义，即便NRTIs+LPV/r方案中一个活性的NRTI药物也没有，144周的病毒抑制率仍和更换到LPV/r+RAL的效果一样好。

结语

国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（四版）建议：

在有条件的地方，对所有接受抗病毒治疗满12个月、病毒载量>1000copies/ml的HIV感染者，在准备更换治疗方案前进行耐药检测，耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物；

没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL>1000copies/ml的患者，建议在确定依从性良好、两次VL>1000copies/ml的情况下，更换二线药物

    2016WHO指南目前不推荐用常规耐药检测来指导ART方案的选择是出于公共卫生方法。在耐药检测结果可及时获得的情况下，对HIV感染者进行耐药检测对于HIV/AIDS的处理有重要指导意义；对于资源有限地区在无法及时取得耐药结果时，患者保证依从性的情况下，两次VL>1000copies/ml的情况下更换二线药物也可以取得较好的效果。

参考文献：

[1]. Emilande Guichet, Avelin Aghokeng, Laetitia Serrano, el at. Short Communication: High Viral Load and Multidrug Resistance Due to Late Switch to Second-Line Regimens Could Be a Major Obstacle to Reach the 90-90-90 UNAIDS Objectives in Sub-Saharan Africa[J]. AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES Volume 32, Number 12, 2016.

[2]. Nicholas I Paton, Cissy Kityo, Jennifer Thompson el at. Nucleoside reverse-transcriptase inhibitor cross-resistance and outcomes from second-line antiretroviral therapy in the public health approach: an observational analysis within the randomised, open-label, EARNEST trial[J]. Lancet HIV 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3018(17)30065-6.

转自丨 关艾汇