肺癌是HIV相关非艾滋病限制性癌症（主要包括肺癌、肛门癌、霍奇金氏病、非黑色素瘤皮肤癌和睾丸癌等）中，最为常见、预后最差的一种，通常不与其他病原体合并感染。HIV感染人群中肺癌的发病率较正常人群高3-4倍。
HIV肺癌高发是因为HIV感染人群吸烟吗？
大量研究表明HIV感染人群与正常人群的行为差异（包括吸烟和注射吸毒等）并不会显著提高HIV肺癌的发病风险。同时，一项有针对地收集10万余例样本的队列研究显示，吸烟不是HIV感染者肺癌患病风险高于非感染者的主要因素。
因此，HIV感染人群吸烟不是HIV肺癌高发的唯一肿瘤病因。
HIV肺癌高发是因为HIV-1介导的免疫缺陷吗？
高效抗逆转录病毒治疗（HAART）可有效控制患者体内的HIV病毒载量，捍卫人体的免疫功能。然而多项报道认为，即使接受了高效的HAART，HIV感染者的肺癌高风险性亦不能去除。
例如：847例HIV相关肺癌（HIV associated lung cancer, HALC）队列的Meta分析结果显示HALC发病率与HAART治疗无关；对1998-2007年间19个北美队列共9万6千多个HIV感染者队列的研究显示HAART不能降低HALC的发病率；同时1998-2006年间法国医院数据库内5万2千多例HIV感染者队列研究显示HAART虽然能降低HIV肺癌发生率，但HIV感染者的肺癌发生率仍然高于正常人群约2-4倍。
因此，HIV-1介导的免疫缺陷不是HIV肺癌高发的唯一肿瘤病因。
科学家推论，携HIV DNA的巨噬细胞可能是HIV肺癌高发的肿瘤病因之一！
携HIV DNA的巨噬细胞是怎么来的？
HIV可在骨髓中感染造血干细胞，并以HIV DNA整合和未整合的形式建立潜伏感染，其在HAART的压制下仍能缓慢产生新病毒，这同时解释了外周血中HIV DNA在HAART压制下仍存留在外周血单核细胞中的情形。
值得注意的是，建立了潜伏感染的单核细胞仍能对组织炎症产生免疫应答，从而迁移至炎症部位，进一步分化为潜伏感染的单核/巨噬细胞。以往学界认为未整合的HIV DNA在巨噬细胞内会被迅速降解，然而最近的研究表明未整合的HIV DNA至少能在巨噬细胞中存留30天，期间未整合的HIV DNA会在巨噬细胞内建立潜伏感染。
癌症是公认的无法愈合的损伤，持续的炎症不断募集单核细胞。HIV肺癌病变部位有可能募集到潜伏感染的单核细胞，这种单核细胞分化为巨噬细胞后则成为了携HIVDNA的巨噬细胞。
携HIV DNA的巨噬细胞增加HIV肺癌发病风险的机制是什么？
HIV感染的巨噬细胞所介导形成的炎症微环境可能是HIV肺癌发病的病因机制之一。
有研究表明，HIV-1感染的巨噬细胞培养上清液具有较高的神经毒性，此毒性与单核/巨噬细胞分泌的多种炎症因子相关，如TNF-α、TGF-β、MCP-1、IL-1β、iNOS等。
其中，iNOS可使肿瘤相关巨噬细胞与癌症细胞相互激活从而形成促发癌症的炎症微环境；IL-1β和TNF-α可促进肿瘤细胞的增长繁殖并抑制肿瘤细胞的凋亡；TGF-β可显著促进肺癌A549细胞上皮间质转化（上皮间质转化是胚胎发育的一个基本过程，是在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离并迁移到其他位置的必经过程，同时也是恶性上皮肿瘤发生的基础）并提高其迁移能力。
另外，建立潜伏感染的单核/巨噬细胞内的HIV DNA会产生众多已知HIV前炎性蛋白编码相关的前炎性因子，这些前炎性蛋白一方面可募集更多的免疫细胞，维持HIV的持续感染，另一方面其自身亦可支持形成炎症微环境。
由上可知，携HIV DNA的单核/巨噬细胞为肺癌等恶性肿瘤的发生提供了适宜的“优质”炎症微环境，这就是恶性肿瘤高发的关键基础。
结语
HAART虽可有效抑制HIV产生新病毒，但无法清除已建立的潜伏感染。HIV肺癌的病变部位在募集大量单核细胞时可能会募集到潜伏感染的单核细胞，这些潜伏感染的单核细胞会分化为携HIVDNA的单核/巨噬细胞，而携HIV DNA的单核/巨噬细胞不但具有潜伏感染性，而且还会分泌与恶性肿瘤形成相关的炎症因子和与HIV前炎性蛋白编码相关的前炎性因子从而形成并维持炎症微环境的存在，增大HIV肺癌发病的风险。因此：携HIV DNA的巨噬细胞是HIV肺癌高发的一个潜在的风险性因素。在此基础上，我们可以进一步分析，要降低HIV肺癌的高发风险性应尽可能降低并控制HIV DNA在极低的水平。
【知识加油站】
①Meta分析：对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法。
【参考文献】
【1】Sigel, K., Wisnivesky, J.,Gordon, K., Dubrow, R., Justice, A., Brown, S.T., Goulet, J., Butt, A.A.,Crystal, S., Rimland, D., Rodriguez-Barradas, M., Gibert, C., Park, L., andCrothers, K. HIV as an independent risk factor for incident lung cancer, AIDS, (2012). PMID: 22382152
【2】Guiguet, M., Boue, F.,Cadranel, J., Lang, J.M., Rosenthal, E., and Costagliola, D. Effect ofimmunodeficiency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk ofindividual malignancies (FHDH-ANRS CO4): a prospective cohort study, The lancet oncology 10(12), 1152-9 (2009). PMID: 19818686
【3】Engels, E.A., Brock, M.V.,Chen, J., Hooker, C.M., Gillison, M., and Moore, R.D. Elevated incidence oflung cancer among HIV-infected individuals, Journalof clinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology 24(9), 1383-8 (2006).PMID: 16549832
【4】Shiels, M.S., Cole, S.R.,Kirk, G.D., and Poole, C. A meta-analysis of the incidence of non-AIDS cancersin HIV-infected individuals, J. Acquir.Immune Defic. Syndr. 52(5),611-22 (2009). PMID: 19770804
【5】Wang, T.(王通), Gong, N., Liu, J., Kadiu, I., Kraft-Terry,S.D., Mosley, R.L., Volsky, D.J., Ciborowski, P., and Gendelman, H.E. Proteomicmodeling for HIV-1 infected microglia-astrocyte crosstalk, PLoS ONE 3(6), e2507(2008). PMID: 18575609
